Genetische Ursachen und Therapie beim Alport-Syndrom

Patients with the hereditary disease Alport syndrome (AS) develop progressive renal fibrosis due to variants in type IV collagen genes. In the first years of life, AS starts with hematuria and proteinuria, finally leading to end-stage renal disease and extrarenal symptoms such as hearing impairment and ocular changes. Variants in three different genes can cause AS, COL4A5 (X-chromosomal) in 85%, COL4A3 or COL4A4 (autosomal) in 10%, and digenic variants in less than 5% of the cases. In the past, the symptomatic form in patients with a heterozygous variant was classified as thin basement membrane disease or benign familial hematuria. However, patients with a heterozygous variant often have a non-benign disease course. Therefore, these patients are now also given the diagnosis “Alport syndrome.” If diagnosed early, AS is treatable. Renal failure can be delayed by years and life expectancy can be improved. Because of the available treatment options, the molecular genetic diagnosis should be made as soon as possible in every affected child and in all patients with a heterozygous variant. Unfortunately, the diagnosis is often made too late during early adolescence. This article serves as a guideline for the genetic background of AS, possible additional (genetic) modifiers, possible additional complications, and the current therapeutic approach for the optimal lifelong care of patients living with AS. For genetic experts, it is important to know that this nephroprotective approach begins with an early genetic diagnosis guiding the timeline of possible therapeutic interventions.

Bei der Typ IV Kollagen-Erkrankung Alport-Syndrom (AS) handelt es sich um eine progressive hereditäre Nephropathie. Klinische Zeichen sind zunächst Hämaturie und Proteinurie, im weiteren Verlauf kommt es zu einem terminalen Nierenversagen. Zusätzlich werden extrarenale Manifestationen wie Innenohr-Schwerhörigkeit und Augenveränderungen beobachtet. Man unterscheidet drei Erbgänge: 85 % der Fälle sind X-chromosomal, ca. 10 % autosomal und weniger als 5 % digenisch. Ursächlich sind Varianten in den Kollagen Typ IV-Genen COL4A3, COL4A4 (beide autosomal) und COL4A5 (X-chromosomal). Die Symptomatik heterozygoter Anlageträger wurde früher als benigne familiäre Hämaturie bezeichnet. Da Anlageträger jedoch häufig keinen benignen Verlauf zeigen, werden sie inzwischen auch unter der Diagnose „Alport-Syndrom“ geführt. Der Humangenetiker hat daher beim AS eine wichtige Lotsenfunktion: Bei früher Diagnose ist das AS inzwischen gut behandelbar, wodurch das terminale Nierenversagen um mehrere Jahre hinausgezögert und damit die Lebenserwartung verbessert werden kann. Aufgrund der Therapiemöglichkeiten sollte die (molekulargenetische) Diagnose bei Betroffenen, auch bei heterozygoten Anlageträgern, frühzeitig gestellt werden. Mit diesem Artikel sollen die genetischen Ursachen des AS, mögliche genetische Einflussfaktoren auf den variablen Phänotyp, die unterschiedlichen Krankheitsstadien, Komplikationen sowie die derzeit zugelassene Behandlung aufgezeigt werden, um eine bestmögliche lebenslange Betreuung des Patienten zu gewährleisten.